1. Giới thiệu

Ngủ rũ (narcolepsy) là một rối loạn thần kinh mãn tính, đặc trưng bởi giảm khả năng điều hòa chu kỳ ngủ–thức, gây ra cơn buồn ngủ quá mức vào ban ngày (Excessive Daytime Sleepiness – EDS) và các cơn ngủ ngắn không chủ ý.

Hầu hết bệnh nhân kèm theo mất trương lực cơ đột ngột do kích thích cảm xúc và có thể gặp ảo giác khi ngủ hoặc tỉnh giấc, cũng như hiện tượng liệt ngủ (sleep paralysis).

Thời gian trung bình từ khởi phát triệu chứng đến khi chẩn đoán thường kéo dài khoảng 8–10 năm, phản ánh mức độ mơ hồ trong lâm sàng và nhu cầu nâng cao nhận thức ở chuyên gia y tế.

2. Dịch tễ

Tần suất ước tính 25–50/100.000 dân ở Châu Âu, Nhật Bản và Hoa Kỳ; 50–67/100.000 ở Bắc Mỹ, Tây Âu và châu Á. Tuy nhiên, tỉ lệ thực có thể cao hơn do chẩn đoán nhầm với động kinh, ngưng thở khi ngủ… 

Tuổi khởi phát hai đỉnh: 15–25 và 35–45 tuổi. Tỉ lệ nam/nữ tương đương.

Yếu tố chủng tộc: Một số nghiên cứu cho thấy tần suất cao hơn ở người gốc châu Âu và châu Á so với dân gốc Phi, tuy nhiên cần thêm khảo sát đa quốc gia để khẳng định.

3. Cơ chế bệnh sinh

3.1. Thiếu hụt hypocretin (orexin)

Giảm > 90 % số tế bào sản xuất hypocretin trong vùng hạ đồi dẫn đến thiếu hụt chất dẫn truyền này trong dịch não tủy.

Hypocretin duy trì sự ổn định giữa hệ vận hành thức (histamine, norepinephrine, serotonin, dopamine, acetylcholine) và hệ vận hành ngủ (GABA). Thiếu hụt gây mất cân bằng “bập bênh” (flip-flop), khiến REM xâm nhập vào trạng thái thức và ngược lại.

3.2. Cơ chế tự miễn

Liên quan chặt chẽ với kháng nguyên HLA-DQB1*06:02 (~ 98 % bệnh nhân có cataplexy mang alen này).

Phát hiện kháng thể kháng TRIB2 (tribbles homolog 2) – một protein biểu lộ ở tế bào hypocretin, có thể gây tổn thương tế bào thần kinh hypocretin qua phản ứng chéo .

Tăng hoạt hóa tế bào T CD4⁺/CD8⁺ và tế bào T điều hòa (Treg) ở giai đoạn khởi phát, chỉ ra mật độ viêm hệ thần kinh trung ương có thể tồn tại cục bộ.

3.3. Yếu tố di truyền – môi trường

Chỉ 2–3 % ca gia đình; nguy cơ tăng 10–40 lần ở người thân cấp 1.

Ngoài HLA, các locus liên quan đến TCR (TRA, TRB), CTSH, P2RY11… cũng có liên quan nguy cơ cao hơn.

Các yếu tố kích hoạt: nhiễm liên cầu, cúm A/H1N1, chấn thương sọ não, độc chất môi trường .

4. Triệu chứng lâm sàng

Ở người mắc chứng ngủ rũ (narcolepsy), sự bất ổn định kéo dài của trạng thái ngủ–thức dẫn đến năm nhóm triệu chứng chính, có thể xuất hiện đơn độc hoặc kết hợp, gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến sinh hoạt hàng ngày và chức năng thần kinh–cơ.

Sự biểu hiện, tần suất và mức độ của các nhóm triệu chứng khác nhau giữa Narcolepsy Type 1 và Type 2:

4.1. Buồn ngủ quá mức ban ngày (Excessive Daytime Sleepiness – EDS)

Cảm giác buồn ngủ không kiểm soát, có thể xảy ra bất cứ lúc nào (ngồi học, lái xe, làm việc) dù tổng thời gian ngủ trong 24 giờ không dài hơn bình thường.

Biểu hiện lâm sàng: Thời gian ngủ ngắn nhưng nhanh chóng rơi vào giấc ngủ (< 5 phút) và REM xuất hiện sớm (giấc mơ sinh động ngay cả trong giấc ngủ ngắn).

4.2. Cơn mất trương lực cơ (Cataplexy)

Cơn mất trương lực cơ thoáng qua khi thức, thường kích hoạt bởi cảm xúc mạnh (cười, giận, xúc động).

Lâm sàng: Từ yếu cơ nhẹ (tê liệt cơ mặt, gật đầu) đến đổ gục toàn thân nhưng vẫn tỉnh táo, tri giác đầy đủ. Xuất hiện ở > 70 % bệnh nhân narcolepsy type 1.

4.3. Liệt ngủ (Sleep Paralysis)

Không thể cử động hoặc nói trong vài giây đến vài phút khi vừa tỉnh dậy (liệt ngủ sau REM) hoặc trước khi ngủ (liệt ngủ trước REM).

Lâm sàng: Cảm giác bị “chìm đắm” trong cơ thể, đôi khi kèm theo cảm giác nặng ngực, khó thở, gây hoảng sợ nhưng tự hồi phục hoàn toàn.

4.4. Ảo giác khi ngủ (Hypnagogic/Hypnopompic Hallucinations)

Ảo giác đa giác quan (thị giác, thính giác) xuất hiện ngay trước khi ngủ hoặc ngay sau khi tỉnh.

Lâm sàng: Hình ảnh, âm thanh, cảm giác rất sống động, đôi khi gây hoảng loạn hoặc cảm giác đè nặng, kéo dài vài giây đến vài phút.

4.5. Rối loạn giấc ngủ ban đêm

Biểu hiện: Ngủ chập chờn, thức giấc nhiều lần, chất lượng giấc ngủ kém, cảm giác không phục hồi sau ngủ.

5. Chẩn đoán

Chẩn đoán ngủ rũ (narcolepsy) dựa trên sự kết hợp giữa triệu chứng lâm sàng đặc trưng, xét nghiệm đa ký giấc ngủ và/hoặc định lượng hypocretin-1 trong dịch não tủy, theo tiêu chí của ICSD-3 và hướng dẫn AASM.

5.1. Đánh giá ban đầu

Buồn ngủ quá mức ban ngày (EDS): ghi nhận điểm số Epworth Sleepiness Scale (ESS) ≥ 10 và/hoặc tiền sử các cơn ngủ ngắn không kiểm soát, xảy ra ít nhất 3 lần/tuần trong ≥ 3 tháng.

Cataplexy: nếu có, đây là bằng chứng gợi ý mạnh cho narcolepsy type 1, nhưng cần phân biệt với các nguyên nhân gây mất trương lực cơ khác (ngất, migraine…).

5.2. Polysomnography (PSG) ban đêm

Mục đích: loại trừ các rối loạn gây EDS khác như ngưng thở khi ngủ (OSA), rối loạn vận động giấc ngủ (PLMD)…

Thực hiện theo tiêu chuẩn AASM, ghi đồng thời EEG, EOG, EMG, chuyển động ngực-bụng, nồng độ oxy máu…

5.3. Multiple Sleep Latency Test (MSLT)

Tiến hành ngay sau PSG, bao gồm 5 lần thử ngủ ngày, mỗi lần cách nhau 2 giờ.

Tiêu chí dương tính cho narcolepsy:

• Thời gian ngủ trung bình ≤ 5 phút
• ≥ 2 cơn REM xuất hiện trong 5 lần thử

Lưu ý: kết quả MSLT có thể bị ảnh hưởng bởi trầm cảm, stress, thuốc an thần/hưng phấn – cần ngưng thuốc trước khi đo và cân nhắc tình trạng phối hợp.

5.4. Định lượng hypocretin-1/Dịch não tủy (CSF)

Được chỉ định khi MSLT không điển hình hoặc không có cataplexy rõ ràng.

Tiêu chuẩn: nồng độ hypocretin-1 < 110 pg/mL (hoặc < 1/3 mức bình thường) – độ nhạy và độ đặc hiệu cao cho narcolepsy type 1.

Cần lưu ý: mức hypocretin cũng giảm trong một số bệnh lý thần kinh khác (Prader–Willi, đa xơ cứng…) và có thể bình thường ở một số bệnh nhân narcolepsy không cataplexy.

5.5. Actigraphy

Vai trò: sàng lọc và ghi nhận mô hình ngủ–thức kéo dài (≥ 7 ngày), đánh giá thời gian và tần suất các giấc ngủ ngắn (naps), giúp phân biệt với các rối loạn ngủ nhiều nguyên phát khác.

6. Điều trị

6.1. Không dùng thuốc

Thời gian ngủ–thức cố định, tránh chất kích thích, cải thiện môi trường ngủ.

Liệu pháp nhận thức hành vi (CBT-I): Giảm rối loạn niềm tin về giấc ngủ, kích hoạt điều kiện ngủ, giới hạn thời gian trên giường .

6.2. Dùng thuốc

EDS: modafinil/armodafinil, solriamfetol; methylphenidate hoặc amphetamine (nhóm 2–3).

Cataplexy và triệu chứng REM xâm nhập: sodium oxybate, SNRI/SSRI (venlafaxine, clomipramine), pitolisant.\

Nghiên cứu mới: hypocretin receptor agonists, hypocretin-1 dạng xịt mũi.

7. Tiên lượng và liên quan bệnh lý

Tiên lượng dài hạn: Triệu chứng thường mạn tính, cần điều trị suốt đời. Phối hợp điều trị cải thiện chất lượng sống và giảm tai nạn liên quan buồn ngủ.

Liên quan bệnh lý: Tăng nguy cơ béo phì, đái tháo đường typ 2, đột quỵ, Alzheimer và Parkinson do rối loạn hypocretin và viêm mạn tính .

Kết luận

Ngủ rũ là rối loạn sinh lý–thần kinh phức tạp với cơ chế bệnh sinh chủ yếu do thiếu hụt hypocretin mạn tính và cơ chế tự miễn tiềm ẩn. Đổi mới quan trọng trong chẩn đoán gồm MSLT và đo hypocretin. Trị liệu kết hợp giữa CBT-I và thuốc đặc hiệu (modafinil, oxybate…) giúp kiểm soát tốt EDS, cataplexy và cải thiện chất lượng cuộc sống bệnh nhân. Nghiên cứu sâu hơn hướng đến liệu pháp thay thế hypocretin và điều hòa miễn dịch có thể mở ra hướng điều trị đột phá.

Tài liệu tham khảo: Chavda V, Chaurasia B, Umana GE, Tomasi SO, Lu B, Montemurro N. Narcolepsy—A Neuropathological Obscure Sleep Disorder: A Narrative Review of Current Literature. Brain Sci. 2022;12:1473.